《自然》:把皮肤细胞改造成感光细胞 失明小鼠重见光明!

2020-4-17 18:40:55 新闻来源:经济网

       顶尖学术期刊《自然》今天在线发表的一篇研究论文,为众多因视网膜疾病而失明的患者带来一道曙光。由CIRC Therapeutics公司视网膜创新中心眼科专家Sai Chavala博士领衔的科研团队,开发出一种技术,把皮肤细胞直接改造成视网膜的感光细胞——感受光的神经细胞。将这种改造后的细胞移植到小鼠眼睛中,失明小鼠得以重见光明!

 

      许多视网膜疾病最终会导致失明。比如年龄相关性黄斑变性——65岁以上老年人失明的首要原因,全世界患者超过1.7亿;再比如糖尿病视网膜病变,糖尿病的一种严重并发症;还有视网膜色素变性,一类遗传传导致的眼病,患者通常在儿童时期就开始视力逐渐受损,直至丧失。

      这些眼病最终致盲的原因在于视网膜上感光细胞的丧失。由于难以再生,一旦失去感光细胞,失明进程无法被逆转。目前除了尽量预防和延缓外,还没有有效的治疗方法可以帮助患者恢复视力。因此,寻找让感光细胞重生的方法,成为科研人员的一个攻坚方向。

      过去十年里,科学家们为实现这一目标利用到了诱导多能干细胞(iPS)技术。这种技术可以把皮肤细胞或血细胞培育成干细胞,然后塑造干细胞的发育方向,产生感光细胞。然而,在这项研究中,眼科专家们找到的新方法却可以跳过干细胞。

      经过反复摸索条件,研究人员确定了一种“鸡尾酒”配方,由5种小分子化合物组成,它们分别激活或抑制细胞内不同的发育信号。在特定的时间把这些化合物以不同的组合“喂”给培养的皮肤成纤维细胞,最终改变了这些皮肤细胞的命运。

      检查新细胞的基因表达谱,研究人员发现它们与视杆细胞(一种主要的感光细胞)表达的基因十分相似。因此,变身后的这类新细胞被命名为“化学诱导光感受器细胞”,简称CiPCs。相比过去利用iPS细胞重编程需要数月时间,这种技术仅仅只用10天就完成了细胞改造。

 

▲在培养细胞的不同时间点,添加分别调节不同发育信号的小分子化合物,仅需10天,就可以把人的皮肤成纤维细胞转变为CiPCs(图片来源:参考资料[1])

      但CiPCs表达的基因与视杆细胞类似,还不等于它们就可以替代视杆细胞的工作。研究人员接下来开展了移植实验,把CiPCs植入视网膜变性的小鼠眼睛里,检验这些细胞的功能。

      在移植细胞前,这些小鼠因为缺少视杆细胞,感受不到光亮,眼睛不会出现瞳孔反射(光变强时瞳孔缩小、光变弱时瞳孔张大)。而在细胞移植3~4周后,小鼠开始出现令人欣喜的变化:14只小鼠中,有6只小鼠在弱光条件下,瞳孔出现了明显的变化。而对于微弱的光线就十分敏感,正是视杆细胞的功能特点。

      为了评估这6只小鼠的视觉功能是否真正得到恢复,研究人员还做了“厌光测试”。老鼠在正常情况下,偏爱躲在暗处。但失去视觉的小鼠由于感知不到光的强弱,不会表现出对黑暗环境的偏好。而CiPCs移植的这6只小鼠,待在黑暗环境中的时间与视力正常的小鼠一样,明显长过未经细胞移植的失明小鼠。

 

▲成功接受CiPCs移植的小鼠,和视力正常的小鼠一样更偏爱留在黑暗环境(图片来源:参考资料[1])

      随着时间推移,等到移植后3个月继续检查这些曾经失明的小鼠,研究人员观察到,不少CiPCs依然存活,并且,它们与视网膜中的其他神经细胞建立了连接,真正成为视网膜中的一部分。

      研究作者之一Anand Swaroop博士总结说:“这是首次有研究显示,直接用化学重编程,可以产生视网膜样细胞,这让我们在为年龄相关性黄斑变性等视网膜疾病开发疗法时,有了一种更快的新策略。”

 

▲移植3个月后,依然存活的CiPCs(绿色)整合进了小鼠的视网膜(图片来源:参考资料[1])

      当然,要想让这种再生感光细胞的技术应用于人类患者,还有不少的路要走。研究人员表示,后续还要优化方案,让有功能的移植感光细胞数量变得更多,让这种直接改造细胞的技术进一步提升效率。

      据资助这一项目的美国国家眼科研究所介绍,研究人员们已计划开展一项临床试验,测试这种疗法是否适用于视网膜色素变性等眼病。

      我们期待创新技术给患者带来真正的光明!

      参考资料

      [1] Biraj Mahato et al., (2020) Pharmacologic fibroblast reprogramming into photoreceptors restores vision. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2201-4

      [2] Researchers restore sight in mice by turning skin cells into light-sensing eye cells. Retrieved Apr. 15, 2020, from https://www.nih.gov/news-events/news-releases/researchers-restore-sight-mice-turning-skin-cells-into-light-sensing-eye-cells

      原标题:今日《自然》:失明小鼠重见光明!把皮肤细胞改造成感光细胞的新技术,亮了!



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